【中國禮品網(wǎng)訊】上個世紀90年代起，紫杉醇逐步成為引人矚目的抗癌“明星”，是目前已知的最好和最暢銷的治療癌癥的藥物，近幾年來世界各國的腫瘤發(fā)病率比10年前已提高近一倍，肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤也呈多發(fā)趨勢，這些癌癥病人均為紫杉醇的主要使用者，所以，在可以預(yù)見的將來，紫杉醇的銷售量與銷售額仍將上升。
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作為第一個獲得FDA批準(zhǔn)的來自天然植物的化學(xué)藥物，紫杉醇類藥物的研發(fā)過程恰恰是產(chǎn)學(xué)研緊密合作的結(jié)果。
身負抗癌使命 紫杉醇初露苗頭
上世紀癌癥的發(fā)病率在美國一再創(chuàng)新高，在制藥公司束手無策的情況下，美國國會讓美國政府管理的重要科研機構(gòu)——美國國立癌癥研究所接下了研究新藥的擔(dān)子，美國國立癌癥研究所則獨辟蹊徑，嘗試從天然植物中獲得新藥開發(fā)的靈感。
1960年，美國國立癌癥研究所與農(nóng)業(yè)部成立了一個合作項目：采集和篩選植物樣本以發(fā)現(xiàn)可能有藥用價值的天然化合物。
1962年8月，在農(nóng)業(yè)部任職的植物學(xué)家巴克雷將從華盛頓州的某個森林中收集的7千克紫杉的枝葉和果實寄回了美國國立癌癥研究所，當(dāng)時這種杉樹還不太為人所知，在它的抗癌作用被發(fā)現(xiàn)之前，它只是一種當(dāng)柴燒或者打樹樁當(dāng)籬笆的“垃圾樹”。
1964年5月，這些紫杉樣品的粗萃取物在腫瘤細胞測試中顯示了中等程度的活性，當(dāng)時主管北卡“研究三角學(xué)院”分餾實驗室的化學(xué)家華爾將研磨過的紫杉原料中復(fù)雜的化學(xué)組分一一分離出來，以生物活性測試為指導(dǎo)從中提取活性物質(zhì)，他們反復(fù)嘗試，不斷試錯，直至1966年9月，他們終于分離出了一個有活性的純化合物，并確定了其分子式為C47H51NO14，但是收率很低，只有萬分之零點四。
1967年6月，華爾將這個化合物命名為紫杉醇（taxol）。
1970年初，通過使用晶體的X光衍射技術(shù)和核磁共振技術(shù)，華爾與同事瓦尼終于完全解析了紫杉醇的結(jié)構(gòu)式。
1971年5月，他們在美國化學(xué)會雜志上發(fā)表文章報道了這個初顯抗腫瘤活性的天然化合物，他們的發(fā)現(xiàn)引起了全球科學(xué)家乃至其他一些人士的關(guān)注。
抗癌機理獨特 引發(fā)紫杉醇合成大賽
1979年，紐約葉史瓦大學(xué)的分子藥理學(xué)家霍爾維茨發(fā)現(xiàn)紫杉醇的抗癌機理獨特，有別于在此之前發(fā)現(xiàn)的其它抗癌試劑。
細胞有絲分裂時會形成大量管狀構(gòu)造物作為子細胞的骨架，在染色體分布至兩子細胞后這些微管便分解，完成細胞分裂，她發(fā)現(xiàn)紫杉醇能促進微管蛋白聚合，抑制微管解聚，從而使細胞被“固定”在分裂過程而死亡，這個新發(fā)現(xiàn)吸引了更多生物學(xué)家將紫杉醇作為生物醫(yī)學(xué)的一個研究工具，探索細胞活性的未知領(lǐng)域。
化學(xué)家們則被這個有機分子精巧復(fù)雜的結(jié)構(gòu)所吸引，想向造出這個分子的大自然挑戰(zhàn)，找到實驗室里的人工合成方法，紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段時間后腫瘤細胞對其有阻抗作用，合成研究可以將之改良得到毒性更小和藥效更好的藥物。
一直到1992年，大約有30多個研究小組在研究紫杉醇的合成，一場著名的紫杉醇合成大賽開始了！
因為紫杉醇在天然來源中的含量很小，所以通過合成批量快速便宜地生產(chǎn)又是一種實際的驅(qū)動力，1993年底，斯克瑞普斯研究所的化學(xué)家尼克勞和佛羅里達州立大學(xué)的化學(xué)家侯爾頓分別宣布獨立完成了紫杉醇的全合成，但是由于產(chǎn)率太低，兩者都無法商業(yè)化批量生產(chǎn)。
身價倍漲遭砍伐 環(huán)保爭議難平息
在細胞測試階段，所用紫杉醇量小，所以紫杉的消耗量也小，但到1966年底，華爾的需求達到了170千克，每13千克干樣中大約只能萃取出半克純化過的紫杉醇。
美國國立癌癥研究所為得到更多的樣品，不得不與管理森林和土地的政府部門打交道，1980年，當(dāng)紫杉醇進入到動物活體實驗階段，對其需求更達到了10噸。
從砍伐樹木、收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，費時費力且費錢，30噸干樹皮僅可以得到大約100克紫杉醇，花費達到150萬美元，因為天然紫杉醇難以得到，國立癌癥研究所在1983年才開始人體臨床試驗，直到1989年也才得到了不足3千克紫杉醇。
1983年，為了推進這一研發(fā)成果走向臨床，美國國立癌癥研究所排除萬難開展一期臨床，出人意料的是，第一期臨床試驗結(jié)果很好，1989年約翰斯·霍普金斯的研究人員發(fā)現(xiàn)紫杉醇對其他化療失敗的卵巢癌患者可達到30%的緩解率，雖然平均緩解期只有四個月，但傳統(tǒng)上這類患者已無其他有效療法。
這些結(jié)果讓紫杉醇名聲大噪，昔日的“垃圾樹”紫杉也跟著聲名鵲起，為了得到紫杉醇救治更多的癌癥病人，人們紛紛砍伐樹木，導(dǎo)致樹木死亡，救人還是保樹，這成了一個問題。
環(huán)保主義者因為紫杉醇而開始關(guān)注和推崇紫杉樹，鼓吹生物多樣性和保護原生森林，他們強烈抨擊損害杉樹來救人性命，又拉動媒體和政客，“發(fā)現(xiàn)”原來紫杉還是一種瀕臨滅絕的斑點貓頭鷹的棲息所，他們將自己描繪成原生森林和珍稀動物的保護者，在與科學(xué)家及其病人們這些“破壞者”“戰(zhàn)斗”。八十年代末期到九十年代初期，關(guān)于紫杉醇和紫杉的新聞報道比比皆是，完全超越了科研范疇，而成了敏感的政治事務(wù)。
政府研發(fā)吃力 施貴寶接棒上市路
對于國家級的研究機構(gòu)，其資金來源雖然有政府保障，研究結(jié)果是否能市場化也無需交代，這聽起來風(fēng)險比制藥公司小很多。
但是，對于已經(jīng)花費了1.83億美元的美國國立癌癥研究所，財政已經(jīng)不堪重負，其實，美國國立癌癥研究所一直希望能有制藥企業(yè)出手相助，但是，由于其原料難以獲取，很多制藥公司都擔(dān)心大批量生產(chǎn)的問題，因此而無人問津。
1989年，第二期臨床試驗時，美國國立癌癥研究所向私有公司招標(biāo)，合作開發(fā)將紫杉醇上市，其實是美國國立癌癥研究所將紫杉醇的后期開發(fā)轉(zhuǎn)交出去。
對于當(dāng)時的施貴寶來說，腫瘤治療是該公司的重點關(guān)注領(lǐng)域，因此，公司決定聯(lián)手美國國立癌癥研究所推進這一產(chǎn)品上市。
除了提供資金支持，施貴寶還承諾每年給臨床試驗提供25千克紫杉醇，這大約需要砍掉3萬8千棵樹，可以用來治療一萬多名病人。
因為美國政府出臺了新的伐木政策，BMS不得不積極尋找其它得到紫杉醇的辦法，Taxus杉樹家族中另有一種漿果紫杉，從它的葉子中分離得到的一種化合物，結(jié)構(gòu)與紫杉醇的成分近似，堪稱紫杉醇的近親。
這時候，之前輸?shù)糇仙即己铣纱筚惖暮顮栴D教授決定再次涉足紫杉醇合成領(lǐng)域，在美國國立衛(wèi)生研究所的資金支持下，他發(fā)現(xiàn)了一個半合成的方法，經(jīng)過四步有機合成轉(zhuǎn)換可以將之變成紫杉醇，產(chǎn)率高達80%。
半合成法大大提高了批量生產(chǎn)的可能性，這個紫杉醇的前體化合物在漿果紫杉葉子中的含量甚豐，而且這種杉樹在歐洲非常普通常見，葉子被摘取后可以重生，不會損害樹木本身。
在研究這種有機轉(zhuǎn)換的過程中，侯爾頓教授還發(fā)現(xiàn)了一個比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化合物，后來被開發(fā)成了藥物多西紫杉醇（Taxotere）。
1992年底，在5個月內(nèi)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用紫杉醇治療其它療法無效的卵巢癌病人，1996年又批準(zhǔn)它用于治療晚期乳腺癌患者，后來還批準(zhǔn)其可以用于治療非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤。
現(xiàn)在，國際市場上已經(jīng)發(fā)展出兩種紫杉醇原料藥，一種來自各種紅豆杉樹皮，另一種是從歐洲觀賞紫杉枝條里提取出“10-漿果赤霉堿”，然后再經(jīng)半合成而成，即多西他賽，這兩種原料藥均為國際醫(yī)藥市場上的暢銷原料藥產(chǎn)品，并長期處于供不應(yīng)求狀態(tài)。
值得慶幸的是，隨著人們環(huán)保意識的增強，人工種植紅豆杉林比比皆是，社會各界以承包、租賃、拍賣、股份合作等多種形式參與紅豆杉造林事業(yè)，其中浙江地區(qū)更是走在了生態(tài)綠化的前沿，位于金華的東方紅豆杉種植基地每年定期推出新品，積極推進紅豆杉在城市綠化中的應(yīng)用，實現(xiàn)了紅豆杉經(jīng)濟價值的最大化，從而將紅豆杉產(chǎn)業(yè)做大做強。
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